文／台兒診所 宋展毓研究員
2021年11月21日
在產前診斷技術大幅進步的時代，子癲前症與唐氏症篩檢為第一孕期檢查中的兩大檢查項目。兩者篩檢會使用孕婦的身高體重、產科史、慢性病史等一些基本資料、孕婦的子宮動脈血流阻力、生化抽血值、胎兒超音波測量值以及胎兒的染色體指標，總和上述的數值與指標，再根據英國胎兒醫學基金會（Fetal Medicine Fundation, FMF）提出的預測模型計算出最終的風險值，提前暸解胎兒是否屬高危險群，再給予孕婦專業諮詢，以便安排後續的檢查與追蹤，這已是產前不可缺少的篩檢流程。
孕婦從發現懷孕開始，市面上各式各樣的檢查蜂擁而來。
統計指出每一千個胎兒中就有1-2個是會有染色體異常的，其中最常見的為我們熟知的Trisomy 13, 18, 21, Turner syndrome和非二倍體，大部分的檢查都是用來確認胎兒的染色體是否可能有異常。從第一孕期唐氏症篩檢、母血唐氏症篩檢及NIPT這些非侵入性的檢查都是希望能找出高風險染色體異常的胎兒。
而其他中低風險的族群中，我們希望能從超音波上的發現，篩選出相對高風險的胎兒。
在超音波上的發現可分為大的結構異常(major defects)及minor makers兩種。
當發現胎兒有大的結構異常時。我們通常會建議孕婦做進一步的遺傳診斷。
例如：腦室擴大、小頭畸形、胼胝體發育不全、四肢異常、唇顎裂、小下巴、小耳症、心臟異常、橫膈疝氣、臍帶膨出、腸胃道閉鎖、嚴重水腎、泌尿道結構異常或是發現胎兒有水腫(hydrops)等。
而minor markers則是學者們統計上發現一些非特異性且非致病性，但在有染色體異常的胎兒上比較常出現的特徵。常見的特徵包含下列這幾項：
1. 心臟亮點(Echogenic focus)：是心室中乳突肌上的鈣化點，回音性比周圍的骨頭亮或相近，可能會出現在任一心室，也可能是單顆或是多顆。統計上在亞洲及唐氏症的胎兒會較常見，一般認為，獨立出現時不用來調整唐氏症的風險值。
2. 側腦室擴大(Ventriculomegaly)：側腦室以常規測量雙頂徑(bilateral diameter plane)的切面測量遠端的側腦室，無論在哪一個週數大小都應小於10mm，大於這個數值則視為側腦室擴大(ventriculomegaly)。
側腦室擴大可能會跟許多遺傳性疾病有相關，例如aneuploidy、腦部結構異常、胎內感染等，所以部分論文會將側腦室擴大視為結構異常。
3. 脖子後方的組織(Nuchal fold)：為第一孕期時頸部透明帶的相對應位置。有染色體異常或胎內感染的胎兒可能會有一些積液匯集在這個部位。在孕中期時會以6mm作為標準，大於這個數值視為增厚（部分論文認為20週前應下修標準至5mm）。
4. 腸回音增加(Echogenic bowel)：為腸子的回音比周圍的骨頭亮或相近，可能會和anueploidy、出血或先天性的胎內感染有相關。
5. 腎盂擴張(Mild pyelectasis)：腎盂大小在孕中期時的標準以5mm為限值，統計上在正常二倍體胎兒的發生率約為2.8%，而在唐氏症胎兒的發生率則有25%。
6. 鼻骨短小或缺失(Absent or hypoplastic NB)：在正中矢狀切面中我們會去確認鼻骨的有無，統計上約有六成的唐氏症胎兒鼻骨短小或缺失。
7. 四肢短小(Short limbs)：部分論文會以數值小於2.5百分位將胎兒四肢視為短，而我們診所目前則以股骨長度/預期股骨長度≤0.91；肱骨長度/預期肱骨長度≤0.90視為短。而當發現胎兒四肢短小時，除了想到唐氏症，也須考慮到骨骼發育不良的可能。
圖一：（台兒診所超音波圖）
8. 脈絡叢囊腫(Choroid plexus cysts)：為在脈絡叢中可見的低回音訊號，可能為單側、雙側，單顆或多顆。而當脈絡叢囊腫合併有其他的結構異常時，愛德華氏症(Trisomy 18)的風險值上升。
9. ARSA(Aberrant right subclavian artery, 右鎖骨下動脈)：為良性的血管變異，血管從繞過氣管後方朝向身體的右側。
10. 單一臍動脈(Single umbilibal artery)：在正常胎兒的膀胱兩側打上doppler超音波血流訊號可以看到兩條臍帶動脈，而單一臍動脈則只有單側。當胎兒發現有SUA的狀況時，其染色體及結構異常的機率會比正常胎兒來得高。且可能會與胎兒大小小於胎齡有關。
以上為產前常發現的胎兒soft maker，可以建議孕婦諮詢產檢醫師或遺傳諮詢師討論是否需要進一步的遺傳診斷。
隨著技術及文獻研究的發展，作為產前胎兒篩檢單位，我們應持續進修胎兒醫學知識領域，並精進臨床上的篩檢技術，以更熟練的手法來檢查每一位寶寶。
今年工作坊要分享的是，關於第一孕期胎檢的重要性以及臨床上的應用，主要可以分為三個部分：
一、Atypical Chromosome Abnormalities：探討非典型染色體異常在第一孕期唐氏症篩檢所可能出現的特徵。
二、Prediction of Preeclampsia：目前專家針對子癲前症的評估與預防之共識與建議。
三、Prediction of Gestational Diabetes Mellitus：目前在早期胎檢預估妊娠糖尿病的成效與未來趨勢。
1st trimester combined test指的是在第一孕期做的唐氏症以及子癲前症的篩檢，而1st trimester contingent screening則是一種風險評估的概念，針對檢查的結果分為不同的風險族群，並且給予不同的檢查及治療建議，並及早針對高風險族群進行適當的追蹤與治療，以改善這些併發症的預後。
初唐的篩檢，不僅可以評估唐氏症、愛德華氏症以及巴陶氏症的風險，在觀看報告的同時，也有一些跟非典型染色體異常相關的風險因子，值得大家注意一下！在2014年的丹麥及2018年澳洲的研究報告中，發現非典型染色體異常的族群有一些特點如下：
如果符合以上特點，在臨床上應建議父母接受進一步遺傳診斷，以避免錯失診斷非典型染色體異常的機會。
至於在子癲前症的預估及預防來說，近年來預估成果最好的是利用maternal factor + 平均血壓 + 子宮動脈血流阻力（PI值） + PlGF 去計算風險，在FPR 10%下，detection rate可達80%，而使用傳統的NICE guideline則只有約40%。而目前子癲前症最有效的預防方式為給予low dose aspirin，FMF及FIGO的guideline認為在懷孕16週之前給予150mg/day aspirin的效果為最好，可以有效預防preterm preeclampsia的發生。
在GDM的應用方面，目前常用的是利用FMF的預估模式，在FPR 10%下大約有55％的DR，最相關的影響因子為前胎是否有妊娠糖尿病、一等親中是否有人有糖尿病以及孕婦是否為東亞或南亞種族，就現行的抽血項目來看，較有相關性的為較低數值的PAPP-A，free β-HCG則無明顯的關聯，之後也陸續有其他學者提出，可以加入其他biomarker，提高detection rate，成效還需要更多的統計應用資料。
孕婦22W2D來診做中期常規胎檢，超音波影像可見上齒槽與下齒槽皆不若正常一般飽滿，也看不到低回音的齒槽凹陷（圖1），故診斷為齒槽較薄，懷疑為hypodontia，爾後做了karyotype及chromosomal microarray皆為正常；進一步安排胎兒核磁共振，根據J Clin Med. 2020 Oct 26;9(11):3424.這篇論文，妊娠22-25週時有35.9%的胎兒可以藉由核磁共振看到所有乳牙的牙胚，但該個案並沒有看到明顯的牙胚（圖2），亦應證超音波的診斷。口腔外科醫師表示沒有乳牙，不代表沒有恆牙，缺牙時期可以利用假牙幫助咀嚼、發音及美觀，故還是樂觀以待，建議出生後約莫七至八個月再到牙科以X光攝影評估即可。
圖2、24W1D 胎兒核磁共振上齒槽及下齒槽的影像。孕婦於外院懷疑胎兒有正中顏面腫瘤，故於25W6D來診尋求第二意見，超音波影像可見鼻骨右前方有一圓形腫塊，呈均質低回音且無血流供應（圖3-1、圖3-2），鼻骨中線疑似有段缺損，使得該腫塊與腦部組織相連，初步診斷是frontoethmoidal encephaolocele（額篩部腦膨出）；進一步安排胎兒核磁共振，核磁共振影像可見額骨及額葉皆完整（圖3-3、圖3-4），該腫塊似乎是跟頭皮相連，訊號與灰質差不多，診斷為nasal glial heterotopia。出生後手術切除，術後預後相當良好。
個案A、孕婦於外院懷疑胎兒右前臂有fibrosarcoma（纖微肉瘤），故於23W6D來診尋求第二意見，超音波影像可見右上肢的上臂及前臂皆較對側肥大，裡頭有些低回音的區域，利用彩色都卜勒發現這些區域皆為密集且洶湧的血流，利用脈衝波都卜勒顯示為動脈波形；進一步安排胎兒核磁共振，在T2比重影像下呈現無訊號為flow void，且在T1比重影像確認沒有出血及脂肪的病灶，診斷為Parkes-Weber syndrome，考慮到出生後無法根治，諮詢後決定中止妊娠。
個案B、孕婦22W0D來診做中期常規胎檢，超音波影像可見心臟擴大 (CT ratio: 0.68)，以及下腔靜脈擴張，心臟結構無異常發現，但可由下腔靜脈一路追溯到左下肢的大腿及小腿，裡頭有些低回音的區域，利用彩色都卜勒發現這些區域皆為密集且洶湧的血流，利用脈衝波都卜勒顯示為動脈波形；進一步安排胎兒核磁共振，在T2比重影像下呈現無訊號為flow void，病灶位置從腹股溝、延伸至大腿及小腿的前側，診斷亦為Parkes-Weber syndrome，考慮到出生後無法根治，諮詢後決定中止妊娠。
圖4-1、23W6D 超音波B-mode及color mapping的右上肢影像，pulsed wave Doppler呈現動脈波形。
圖4-2、24W1D 胎兒核磁共振T2比重矢狀切面的影像。
圖4-3、24W1D 胎兒核磁共振T2比重軸狀切面的影像。
圖5-1、22W0D 超音波B-mode及color mapping的左下肢影像，pulsed wave Doppler呈現動脈波形。
圖5-2、22W2D 胎兒核磁共振T2比重冠狀切面的影像。
圖5-3、22W2D 胎兒核磁共振T2比重軸狀切面的影像，病灶由腹股溝、延伸至大腿及小腿的前側。
