2018. 1月-3/3：我拚了命才讓自己這麼帥！

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臺北榮民總醫院 婦女醫學部 高危險妊娠暨產科 /宋碧琳醫師

2017/12

點我觀賞電影預告

「奇蹟男孩」故事講述一個先天頭顏部畸形的男孩，進入校園、走入人群的心路歷程。

雖然電影中沒有說明是那種特殊基因，但在「顏面部異常的基因疾病」中，最常提起的是「頷骨發育不全疾病」(Mandibulofacial dysostosis, MFD)或「崔契爾柯林斯症候群(Treacher Collins Syndrome; 簡稱TCS)」。這個疾病是因為基因異常導致的先天性臉頰骨及下頷骨發育不全，又稱為「下頷骨顏面發育不全」。

TCS在新生兒中發生率約為五萬分之一。主要在胚胎7～8周以前，第一、二腮弓發育異常所致。其特點為顱面骨發育不全（特別是顴骨、下頜骨），雙眼外眼角下移、嘴部異常、顎裂、面部瘺管、外耳畸形或小耳等，形成特徵性的樣貌，在1933年Dr.Treacher Collins首次描述有關此症候群的特殊特徵，因此命名。

目前已知TCS致病基因最主要是位於第五對染色體上的TCOF1基因所引起 ，其他已知的致病基因還有POLR1C或 POLR1D 。

其中TCOF1(亦稱 Treacher Collins Syndrome 1, TCS1)和位於第13對染色體POLR1D (亦稱Treacher Collins Syndrome 2, TCS2 )基因，所造成的異常屬於「體顯性遺傳」。也就是說，如果是父母中有人帶有這個疾病，其子女不分男女，每胎都有50%機率遺傳此症，同時子代表現疾病程度變異很大，可能相同、或是更為嚴重。

但還是有約60% TCS病例是由新產生的TCOF1基因異常(基因突變或是缺失)所引起，也就是父母都正常，但生下帶有基因異常的子女。

如果是位於第六段染色體上的POLR1C (Treacher Collins Syndrome, autosomal recessive)是屬於「體隱性遺傳」，意指父母兩人各帶一個致病基因，但是父母不會有臨床表徵，但如果這兩個致病基因同時傳到同一個子代，則該子代便會發病。每胎約有25%機會有臨床表徵。這三個基因調控的蛋白質主要是製造核醣體核醣核酸(ribosomal RNA ;rRNA)，當基因異常導致rRNA產生降低時，會讓臉面部發展細胞產生自我凋亡(apotosis)，產生臨床表徵；最近透過斑馬魚的研究發現，這個機轉可能跟TP53基因相關。

除了上面三個基因之外，最近也發現位於第17對染色體上的EFTUD2基因異常也會引起類似Treacher Collins Syndrome的外觀表徵，屬於體顯性遺傳，此基因跟剪接體(Spliceosome)相關，其功能為mRNA中的內含子intron移除，將外顯子exon連結。此外跟Treacher Collins Syndrome有類似特徵的還有Miller syndrome，其引起的基因為位於第16對染色體上的DHODH，其功能主要與生成嘧啶pyrimidine 有關，此異常屬於染色體隱性遺傳。

由於引起TCS 類似症狀的基因越來越多，在次世代定序發展之下，如果父母正常、但胎兒超音波下疑似為這類異常，或是父母已有類似的症狀卻沒有確診，想要進行產前診斷，可以在10-13周進行進行絨毛膜採樣，或是在15-20周進行羊膜穿刺，取得胎兒的檢體，進行這群基因的定序檢測與同步進行羊水晶片檢測。

若是已經出生後的新生兒，可以考慮進行全外顯子定序檢測(Whole exomes sequencing)，因為可能發現其他基因異常，例如：EFTUD2基因檢測就是類似病患透過全外顯子定序檢測而發現異常。但父母已經知道為哪個基因異常，胎兒就可以直接進行單基因定序檢測。

透過基因檢測，早點知道是那種基因引起的疾病，才能作全面性的健康照護規劃或是生育考量，如TCOF1(TSC1)異常不會造成智能障礙，但是EFTUD2基因異常可能合併發育遲緩。若父母帶有體隱性遺傳的基因，在下一胎可能也會發生同樣病徵；因此面對這類疾病，除了詳盡的症狀評估，基因檢測是非常重要的！

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2018. 1月-2/3：Disseminated Intravascular Coagulation in Pregnancy

台兒通訊 >> 2018年 >> 一月 >> Disseminated Intravascular Coagulation in Pregnancy

臺北榮民總醫院 婦女醫學部 高危險妊娠暨產科 / 葉長青醫師

2017/12

懷孕生產時最不希望的是碰到DIC，曾有師長說DIC其實是death is coming的縮寫。面對這樣一個棘手的狀況，筆者整理了近期相關文獻與重點供大家參考[1]。

• 什麼是Disseminated intravascular coagulation (DIC)？

根據International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 在2001年所發表的定義[2]：DIC is an acquired syndrome characterized by the intravascular activation of coagulation with loss of localization arising from different causes. It can originate from and cause damage to the microvasculature, which if sufficiently severe, can produce organ dysfunction.

• 在懷孕時，什麼情況會誘發DIC？

1. 急性出血（產後大出血、子宮收縮不良、子宮破裂等）
2. 胎盤剝離
3. 子癇前症 / HELLP syndrome
4. 胎死腹中未出
5. 敗血症
6. 羊水栓塞
7. 7. 懷孕急性脂肪肝Acute fatty liver of pregnancy

• 懷孕時DIC的特性：

1. 發生迅速又突然。例如在胎盤剝離、產後大出血或胎死腹中後伴隨發生。
2. 較非懷孕時的DIC發展迅速，在臨床疾病發生前可能DIC就已逐漸產生。
3. DIC的緩解速度因誘發疾病有所不同。例如產後大出血或胎盤剝離所合併的DIC可以在數小時內緩解；HELLP syndrome或acute fatty liver of pregnancy所合併的DIC可能需數天才緩解。

• Obstetrical DIC的發生機轉

1. Endothelial dysfunction and platelet activation[3]：血管內皮細胞可調控coagulation和inflammation的恆定。若出現產科併發症如placenta abruption或HELLP syndrome的時候，會刺激endothelial cell釋放出過多的pro-inflammatory cytokines和tissue factor，造成全身性的發炎反應和coagulation cascade的異常，進而誘發DIC。
2. Trophoblast properties and activation of the coagulation system[4]：在懷孕時trophoblast具有調控凝血的功能。它會分泌anticoagulation proteins以避免胎盤intervillous space形成血栓和分泌placental tissue factor以防止maternal-fetal interface異常出血。當產科併發症如placenta abruption發生時，會破壞trophoblast調控凝血功能的平衡，造成tissue factor的大量分泌，進而產生DIC。
3. Hemorrhage：急性產科的大出血會造成短時間內凝血因子的大量消耗rapid consumption coagulopathy，進而引發DIC。
4. Disruption of liver function：產科併發症會影響母體的肝臟功能，減少anticoagulation proteins和coagulation factors的分泌，讓母體更容易發生凝血病變。根據研究[5]發現，70% 的acute fatty liver of pregnancy有合併DIC，而HELLP syndrome只有15% 合併DIC。

• DIC如何診斷

及時且正確的診斷DIC是治療成功的關鍵之一。然而，目前DIC的診斷多以臨床判斷為主，尚未有某個單一令人滿意的臨床測驗或實驗室指標。為了要方便早期診斷和統一溝通語言，已有許多score被建立來診斷DIC。由於DIC是一個動態的過程，這些score必須持續評估直到疾病緩解。一直以來，DIC診斷的score多數是遵照ISTH所發表的標準。然而，這樣的標準並沒有納入懷孕時凝血功能的正常生理變化（例如d-dimer和FDP的上升）。因此之後又分別有人提出不同的標準。比較如下：

Parameters	ISTH score	Erez et al. [6]	Clark et al. [7]
Platelet (10^9/L)	>100 =0 <100 =1 <50 =2	>185 =0 100-185 =1 50-100 =2 <50 =1	>100 =0 50-100 =1 <50 =2
Fibrin-related markers (D-dimer, FDP)	No increase: 0 Moderate increase: 1 Strong increase: 3
Prothrombin time	<3s =0 >3s but <6s =1 >6s =2	<0.5 =0 0.5-1 =5 1.0-1.5 =12 >1.5 =25	<25% increase =0 25-50% increase =1 >50% increase =2
Fibrinogen (g/L)	<1.0 =1 >1.0 =0	3.0 =25 3.0-4.0 =6 4.0-4.5 =1 >4.5 =0	<2.0 =1 >2.0 =0
Calculated score	>5: overt DIC	>26 DIC high probability	>3 overt DIC in pregnancy

• 治療原本誘發DIC的underlying disease。DIC如何治療

1. 分娩/終止妊娠。需考慮生產方式的時間性、安全性和是否有足夠資源處理手術出血。
2. 輸血。對於PPH，目前建議以RBC:FFP:Platelet = 1:1:1的比例輸血。如果有懷疑DIC或凝血異常，則須加輸Cryoprecipitate。
3. 反覆監測血液DIC指標。
4. 會診相關專科進行共同照顧。

• References

1. Thromb Res. 2017 Mar;151 Suppl 1:S56-S60
2. Thromb Haemost. 2001 Nov;86(5):1327-30
3. Intern Emerg Med. 2013 Feb;8(1):23-32.
4. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009 Aug;22(8):672-87
5. Int J Gynaecol Obstet. 2001 Jun;73(3):215-20
6. PLoS One. 2014 Apr 11;9(4):e93240.
7. Am J Obstet Gynecol. 2016 Oct;215(4):408-12

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2018. 1月-1/3：簡介胎兒腹部超音波篩檢 part 3

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台兒診所/張婉婷放射師

2017/12

本篇接續前面兩篇提到的腹部超音波的基本切面及常見腹壁異常，接下來介紹幾個腹壁內常見的異常篩檢及鑑別診斷。

腹壁內以實質及非實質器官作為區分，從吞嚥的口咽直至排泄的泄殖腔(Cloaca)，透過基本切面上(圖一)，可以進一步篩檢細部的結構。

腹壁內產前超音波可見最大的實質器官為：肝臟(Liver)，其次為脾臟(spleen)，產前胎兒的肝臟在超音波下應呈現均值且回音不高，肝臟中可見臍帶靜脈及囊狀表現的膽囊，繼續細分則是連接的門靜脈及靜脈導管等，這些則可以延伸切面進一步評估，又可以分成幾個部分:

圖一  為正常肝臟回音為均質化，由左到右可見胃肝臟及膽囊。

1. 肝臟大小

產前超音波如發現周遭解剖構造位置有疑義，或是懷疑有子宮內胎兒感染時，可以進一步將肝臟大小記錄下來，除了感染外一些罕見的血管瘤，也可能呈現肝葉較大的情形。

2. 肝臟回音、囊腫或是鈣化表現

當肝臟中見有異常囊腫或是鈣化時，都應敘述出回音性、位置、數量及血流表現等，以進一步鑑別診斷，如果需要則可進一步安排其他影像檢查，如fetal MRI。

圖例: (圖二) 左側肝葉鈣化點，疑似血管瘤(hemangioma)

 

圖二 左側肝葉見一鈣化點，未有血流供應，疑似肝臟血管瘤(hemangioma)。

3. 臍帶血管的組成及延伸連接的血管

臍帶血管由於胚胎發育最後僅剩兩條臍帶動脈與一條臍帶靜脈所構成，臍靜脈可以進一步連接到靜脈竇(portal sinus)及門靜脈(portal sinus)，以及與下腔靜脈(IVC)連接的靜脈導管(Ductus Venosus)等(圖三)，如超音波下見有右持續性臍帶靜脈(PRUV)應該進一步排除有無其他合併異常(圖四、五)。

（圖三）

圖三 

UV: umbilical vein; PS: portal sinus;

MPV: main portal vein; LPV: left portal vein;

RPV: right portal vein

-PRPV: posterior RPV

-ARPV: anterior RPV

 

（圖四） 

（圖五） 

圖四、五 Persistent right umbilical vein (PRUV), umbilical vein curved to the left, and gallbladder seen in the middle part of the abdomen. 

腹部器官中非實質性則是胃與腸道，在胚胎6週時肺芽及食道就完成分隔，往下延伸連接胃再到腸道，胚胎9週時間腸子的發育速度遠大於腹壁生長速度，因此在妊娠10-11週可見生理性臍疝氣，妊娠12週應完成旋轉270度固定在應有位置上，如果沒有則衍生成上篇提到的臍膨出，而胃泡及腸道本身的表現又可以利用以下幾個項目進一步評估: 

1.胃泡大小及位置(圖六及圖七) 

以排除食道閉鎖(esophageal atresia)、橫隔膜疝氣(congenital diaphragmatic hernia)的可能性。

（圖六） 

（圖七） 

圖六、圖七 正常位在身體左側及橫隔膜下方的胃泡。 

2.腸子回音性(建議評估腸回音時探頭頻率不可過高，以免過度診斷)

探頭的灰階應該調暗並與骨盆骨頭相比，回音性增加的表現：包括瀰漫性或是局部如有合併腸壁增厚腹水等，需考慮鑑別診斷。

3.腸子大小及活動

腸道因到妊娠後期開始累積胎便，腸子也會表現較為第二孕期明顯，需排除腸道阻塞及扭轉(圖八)。

（圖八）

圖八 此個案為產前懷疑腸扭轉(volvulus)，超音波下呈現whirlpool sign。

與消化系統最密切的則是泌尿系統，排除後腹腔的腎臟，胚胎中原始腸始於口咽最後與泌尿生殖的泄殖腔作為出口，下腹腔中可見膀胱、臍帶血管及外生殖器的表現，以下幾個切面也應該納入篩檢項目。

1. 膀胱大小及臍帶血流評估

2. 肛門黏膜及肌肉層表現

將探頭往屁股方面挪移時，可看到黏膜層及肌肉存在，產前可先排除較嚴重肛門閉鎖。

3.膀胱周圍的表現

膀胱膀如見有囊腫需進一步鑑別為泌尿系統或是腹部腸胃道造成，如果是在女寶寶身上則是要排除卵巢囊腫的可能。

（圖九）

圖九 中間高回音的為肛門粘膜層，周遭低回音為肌肉層。 

（圖十）

（圖十一）

 

圖十、十一 此個案為產前懷疑肛門閉鎖(anal atresia)看到U-shape 且脹的腸子及看不到target sign的影像。

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