文／慈濟大學分子生物暨人類遺傳學系 靖永皓助理教授
 |
（圖一）三人組（Trio）全外顯子定序（WES）發現 PEX1 基因致病變異。 嬰兒從父母各遺傳到一個致病變異（Compound Heterozygous）：父親攜帶 PEX1 變異（p.Arg798SerfsTer35）；母親攜帶 PEX1 變異（p.Lys861Ser fsTer30）。這兩個變異均導致 frameshift（移碼突變），最終產生過早終止密碼（Premature Stop Codon），導致基因產物完全缺失。由於 PEX1 的蛋白產物完全缺失，導致過氧化酶體無法正常發育造成 Zellweger Syndrome 表現型。 |
摘要
Zellweger 症候群（Zellweger Syndrome, ZS）是一種罕見的體染色體隱性遺傳疾病，屬於 Zellweger 光譜疾病（Zellweger Spectrum Disorders, ZSD），其特徵為過氧化酶體生合成缺陷。本報告呈現一例確診為 Zellweger 症候群的臨床案例，重點描述診斷過程、基因分析及臨床影響。全外顯子定序（Whole-Exome Sequencing, WES）鑑定出 PEX1 基因的複異型合子致病變異：c.2392delC（p.Arg798SerfsTer35）與 c.2582_2583insA（p.Lys861SerfsTer30）。本案例強調早期遺傳診斷及帶因者篩檢在罕見代謝疾病中的重要性。
簡介
Zellweger 症候群（ZS）是 Zellweger 光譜疾病（ZSD）中最嚴重的表現型，其為一類過氧化酶體生合成障礙（Peroxisome Biogenesis Disorders, PBDs）[1] [2]，由 PEX 基因的致病變異引起。其中，PEX1 是最常涉及的基因，負責編碼 AAA ATPase，該蛋白在過氧化酶體基質蛋白的進口過程中發揮關鍵作用。ZS 的臨床表現包括低張力（hypotonia）、顱顏異常（craniofacial dysmorphisms）、癲癇發作（seizures）、肝功能障礙（liver dysfunction）及發育遲緩（developmental delay）[3, 4]。本案例研究詳細分析一名經基因檢測確診為 Zellweger 症候群的新生兒。
病例介紹
一對夫妻於 2022 年末懷孕，並於中孕期超音波檢查中發現多種先天異常，包括第四腦室開放（open fourth ventricle）、小腦蚓部發育不全（cerebellar vermis hypoplasia）、胸膜積水（pleural effusion）及腎臟異常（renal abnormalities）。由於異常發現，孕婦隨後至三家醫學中心進行進一步影像學檢查，但結果對疾病嚴重程度仍無明確結論。
該嬰兒於 2023 年 6 月，在 38 週妊娠時出生。出生後表現為低張力（hypotonia）、眼距過寬（wide-set eyes）、肌張力高（high muscle tone）及抽搐（seizure activity）。初步住院觀察後，轉診至第三級醫療中心進行進一步評估。新生兒代謝篩檢（tandem mass spectrometry, MS/MS）顯示異常的過氧化酶體生化標誌物。
遺傳分析
出生後第 5 天，進行了三人組（trio-based）的全外顯子定序（WES），包括父母與患兒。在8 天內獲得 WES 結果，鑑定出 PEX1 基因的複異型合子致病變異（compound heterozygous pathogenic variants）：
- PEX1：NM_000466.3:c.2392delC, p.Arg798SerfsTer35（父系遺傳）
- PEX1：NM_000466.3:c.2582_2583insA, p.Lys861SerfsTer30（母系遺傳）
這兩個變異均屬於移碼突變（frameshift mutation），導致過早終止密碼（premature stop codon），造成 mRNA 因為無義介導的mRNA降解（Nonsense-mediated decay ,NMD) 最終導致完全無法產生PEX1 蛋白功。根據 ACMG/AMP 變異分類準則 [4]，這兩個對偶基因均被評定為『致病性（pathogenic）』。
討論
Zellweger 症候群與嚴重的過氧化酶體生合成缺陷相關，導致多系統受影響。本案例中所鑑定的 PEX1 變異會產生因為移碼突變（frameshift mutation），導致過早終止密碼（premature stop codon），造成 mRNA 因為無義介導的mRNA降解（Nonsense-mediated decay , NMD) 最終導致完全無法產生PEX1 蛋白功。符合 Zellweger 症候群的已知致病機制。由於 Zellweger 症候群屬於體染色體隱性遺傳疾病（autosomal recessive inheritance），因此遺傳諮詢對於未來的生育規劃非常重要。對高風險家族進行帶因者篩檢，可有助於在懷孕前辨識異常攜帶者。
結論
本案例凸顯早期遺傳檢測在 Zellweger 症候群診斷中的關鍵作用。快速的 WES 分析促成早期分子診斷，使臨床團隊得以提供適當的醫療及遺傳諮詢。
