文／台兒診所 陳彥妮醫師
Lyn Chitty 教授在2020年11月17日ISUOG分享的影片中介紹目前關於產前進行胎兒全外顯子分析（以下簡稱WES）的臨床應用狀況，在此為大家簡單節錄本次影片的重點。
全外顯子分析在產前的應用是用來診斷單基因異常疾病，而這些疾病85%致病的原因常見為外顯子的突變，因此WES的重要性日漸被人所重視。但這項檢查在產前到底能為疾病的診斷帶來多大的幫助，主要跟挑選合適的適應症有關。在過往的研究結果來看，WES可以增加6.2%－80%的診斷效益，這樣的差距跟當初接受檢查的適應症有關，如果經由臨床的基因學家做篩選，挑選合適的檢驗對象，則診斷成效會較高，可以增加約32~44%的診斷率，但如果是未經篩選的檢驗對象，診斷率約只能增加8.5~10.3%左右。此外，根據胎兒異常的系統來做分類，可以看到骨骼系統異常的診斷率為最高，可以達到83~85%的診斷率，其他多重異常的診斷率平均約為30~54%。
但WES並非萬能，在產前診斷上還有一些限制，講者也舉了以下幾個例子說明：
1. WES無法完全偵測到所有genome上的突變：案例一在20週的結構篩檢發現有腦室擴大、先天性心臟病、多指、以及腎臟回音增加的情況，WES檢驗的結果發現為DYNC2H1 c.4261-2A>G(het），且此突變來自於爸爸，不過相關的病變在過往的文獻中為體染色體隱性遺傳，因此無法得出結論是否為致病的原因，終止妊娠後的結果顯示的確為此病變，但對於致病的基因位點無法做出確切的診斷，只能在諮詢時提供父母，下一胎的再發率為1/4。
2. 在產前診斷中有些疾病難以在產前做確診，需等到產後做進一步病理檢查才能得到最終的解答：案例二在懷孕22週時結構檢查發現有骨骼發育異常，懷疑可能為Jeunes syndrome，WES結果為由父親遺傳來的DYNC2H1 c.5558+2T>C以及由母親遺傳來的DYNC2H1 c.4909G>T，在致病性上一個已知為pathogenic，另一個則為uncertain clinical significance，此外WES檢查結果也顯示有COL2A1 achondrogenesis type II (autosomal dominant）的突變，最後終止妊娠，產後的放射線診斷為Jeunes syndrome，才確定病因是由DYNC2H1突變所造成的。
3. 在產前無法得知所有的表型特徵，胎兒表型的變化也有可能會隨著時間改變，此外在產前也無法得知是否有發展遲緩或智力異常的情形：案例三在懷孕20週時發現有小頭症，生長遲緩的情形，WES結果為 NSD1 gene突變(de novo），與Weaver/Sotos syndrome有關，產後一歲時，個案發現頭圍較大（>95th centile）以及合併其他Sotos syndrome的表徵，但這些都是在產後才發生的，也是產前診斷的限制之一。
另外一個議題則為產前WES報告的內容到底需要包含到什麼檢查結果，如某些癌症的風險、成人才發病的疾病、或者是藥物動力學代謝的突變需要也一起說明嗎？講者目前在英國臨床上傾向於不提供此類結果，讓個案在長大後再決定是否要了解進一步的報告內容。
關於產前的WES，在臨床的應用上已經越來越多，提供報告結果的速度也越來越快，但在報告的解讀、花費、以及諮詢上仍有許多值得探討與改進的空間，這是未來大家需要努力的方向。
參考資料：Fetal exome sequencing in clinical practice. https://www.isuog.org/resource/fetal-exome-sequencing-in-clinical-practice.html
