文／台兒診所 林丹薇醫師
Noonan Syndrome （NS），努南氏症，發生率約 1/1000~ 1/2500 出生新生兒，為具有多發性症狀之先天異常症候群，患病個體間表現的症狀差異很大，常見症狀有出生後身材短小、蹼狀頸、前胸壁發育異常如雞胸或漏斗胸、先天性心臟病、單腎、凝血功能異常、淋巴系統發育不良、陰莖短小、隱睪症、半椎體導致脊椎側彎、聽力缺損及幼年性粒單核細胞白血病（juvenile monocytic myelogenous leukemia，JMML）。外觀上可見較厚、後旋的低位耳、眼距過寬、眼瞼下垂、眼內眥贅皮及彎曲的頭髮，外貌上的特徵隨著年紀漸長而較不明顯。剛出生時常合併餵食困難及生長遲滯，爾後會出現學習困難、認知及語言發展遲緩，智能障礙的程度多為輕度。
此症為體染色體顯性遺傳，男女患病比率相同，多數為 de novo mutations，但若回溯檢查其雙親，統計上30~75%的患者其雙親其中之一會發現同為NS，顯見此症因症狀變異很大，致使不易臨床診斷。
近 50％的患者為 PTPN11 （Protein-Tyrosine Phosphatase, Nonreceptor-Type 11） 的基因異常，其他可能的異常位點包括 SOS1、RAF1、RIT1、KRAS、NRAS、BRAF及MAP2K1等與 RAS 訊息傳遞路徑相關的基因。傳統染色體核型分析 （Karyotyping） 及羊水晶片 （晶片式全基因體定量分析，array-CGH） 無法檢出此症，必須藉由次世代定序 （Next Generation Sequencing , NGS）、全外顯子定序 （Whole Exome Sequencing, WES） 才能診斷此類的單基因突變所導致的疾病。
NS因有淋巴系統發育不良（lymphatic vessel dysplasias），產前超音波可利用此特色來找出些許特徵。胚胎的淋巴系統始於頸部雙側 internal jugular veins中的 lymphatic endothelial cells逐漸出芽、發育，匯集而成 jugular lymphatic sacs （JLS），JLS 再繼續逐步往外發育出周邊淋巴系統及淋巴結，約莫胚胎14週時淋巴系統大致發育完成。若淋巴系統發育不良，頸部淋巴液無法順利循環回體循環，則會造成頸部透明帶增厚、擴張的JLS（distended JLS）、及頸部囊狀水瘤（cystic hygroma）。在多數正常胎兒身上，並不會明顯可見JLS或其他淋巴系統，若偶爾在第一孕期或第二孕期觀察到JLS存在但頸部透明帶厚度未增厚、也無其他異常發現，可視為正常變異。
圖一：台兒診所確診的NS胎兒，17週，可見頸部厚度增加、頸部囊狀水瘤、distended JLS及多處水腫。（圖為台兒診所臨床案例）
圖二：台兒診所另一確診的NS胎兒，22週，可見頸部厚度增加、頸部囊狀水瘤、distended JLS。（圖為台兒診所臨床案例）
70~85% NS患者合併先天性心臟病，多為「右心病兆（right-heart lesions）」，典型表現為肺動脈瓣狹窄，次常見為肥厚型阻塞性心肌病變、中膈缺損、心內膜墊缺損、法洛氏四重症及主動脈瓣狹窄，阻塞性病兆（如肺動脈瓣狹窄、肥厚型阻塞性心肌病變、主動脈瓣狹窄）常在懷孕後期或出生後才漸進性表現，提高了產前懷疑 Noonan Syndrome的困難度。
另外需注意的是，雖約有50~70%病童出生後逐漸表現身材矮小，但產前並不會表現明顯子宮內生長遲滯。其餘關於此症的產前超音波特徵多半非特異性，如大腿骨較短、羊水增加、腎盂擴張。
綜合以上，NS患者在產前超音波上較常表現出來的特徵應為：第一孕期頸部透明帶增加或頸部囊狀水瘤、雙側擴張的JLS，且持續至第二孕期，先天性心臟病，及其他非特異性的症狀（如羊水過多、腎盂擴張）可能週數增加逐漸明顯。若有類似表現，除傳統染色體核型分析及羊水晶片外，宜加做NS的特定檢查。
References
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